Dr. Frédéric Coutrot - Chimie Organique - Rotaxane

► Accès à des molécules lassos: l'équipe SMART a décrit différentes voies d'accès à des machines moléculaires lassos, dont l'une contient un motif peptidique. A notre connaissance c'est un exemple rare ou la conformation d'un peptide (si essentielle pour son activité) est contrôlée par machinerie moléculaire via la translation d'un macrocycle le long d'un axe moléculaire.

► Accès synthétique à n'importe quel type de molécule entrelacée ! Même si les méthodes de synthèse de molécules entrelacées se sont énormément accélérées ces dernières années, elles ne permettent pas encore d'atteindre tous types de molécules. En effet, la stratégie très efficace par "effet template" qui est nécessaire à l'entrelacement des éléments à assembler a une limitation évidente majeure. En effet, elle n'est applicable qu'aux synthons supramoléculaires possédant les sites d'interactions requis pour la reconnaissance des éléments. Depuis 2014, notre équipe se focalise sur une stratégie d'accès détournée originale mêlant effet template, machinerie moléculaire et/ou distribution statistique du macrocycle le long d'un axe avant éviction du template initial. Cette stratégie très efficace fait donc appel à des espèces nommées translocateurs, capables de capter un macrocycle, de le relarguer à un axe moléculaire dépourvu de site d'interaction, et d'être générés en fin de synthèse.

► Des Muscles Moléculaires cycliques double-lasso uniques dans lesquels des contractions/étirements latéraux et axiaux sont contrôlés! Ces rotamacrocycles peuvent se resserrer et se desserrer en fonction du pH. A l'état desserré, le pseudomacrocycle peut tourner librement autour de l'assemblage rotaxane, à la manière d'une corde à sauter, dont la vitesse de rotation peut être contrôlée par le pouvoir dissociant du solvant. Ceci est rendu possible grâce à la possibilité de resserrer/desserrer latéralement le double-lasso en jouant sur la répulsion des triazoliums. Il est également possible de réaliser un mouvement de resserrement axial du musle moléculaire cyclique. A l'état resserré, une petite cavité est obtenue et le mouvement de rotation n'est plus possible, car la "corde" n'est plus assez longue. L'utilisation de ces molécules comme transporteurs spécifiques de principes actifs à relargage pH-sensible contrôlé peut désormais être envisagé.

voir des Posters

(b)

Stimulus 2

Stimulus 1

(a)

Macrocycle

"bouchons"

Stations Moléculaires

Stimulus 2

Stimulus 1

Figure 1: Machine moléculaire de type [2]rotaxane comportant deux stations moléculaires: (a) mouvement de translation - (b) mouvement de rotation du macrocycle

Les architectures moléculaires entrelacées de type rotaxanes sont des molécules constituées d'un ou plusieurs axe(s) entouré(s) d'un ou plusieurs macrocycles. Ces composés sont doués de propriétés remarquables, notamment parce que la présence d'un anneau autour d'une molécule linéaire, ainsi que sa localisation, induisent une forte variation des propriétés physicochimiques de ces molécules (différences de fluorescence, de solubilité, de réactivité chimique, de biodisponibilité, de résistance vis-à-vis de la dégradation enzymatique, …). Dans un [2]rotaxane, le macrocycle n'est pas lié de manière covalente à l'axe, mais peut interagir avec celui-ci. Ces interactions peuvent être multiples: liaisons Hydrogène, interactions électrostatiques, interactions par transfert de charge de type empilement pi-pi, ... Si la molécule "encapsulée" possède des groupements suffisamment encombrants à ses deux extrémités (on parle de "bouchons" ou "stoppeurs" dont la taille est supérieure à la taille de la cavité du macrocycle), la structure entrelacée est stable et la dissociation des divers composants du rotaxane n'est pas possible. On parle alors de liaison mécanique. En revanche, on qualifiera la molécule de pseudorotaxane si le complexe est en équilibre avec l'axe et le(s) macrocycle(s), et de semirotaxane si une seule des deux extrémités de la molécule encapsulée est encombrée. Enfin, d'un point de vue nomenclature, les [n]rotaxane constituent une classe de molécules possédant n éléments entrelacés dont au moins un des éléments n'est pas un macrocycle. Lorsqu'un rotaxane possède plusieurs sites d'interaction entre l'axe et le macrocycle (on appelle ces sites des "stations moléculaires"), et si les affinités de l'anneau pour les stations moléculaires sont différentes, alors il est possible de concevoir des navettes moléculaires pouvant se comporter dans certains cas comme des machines moléculaires. Différents mouvements du macrocycle le long ou autour de l'axe moléculaire sont possibles (Figure 1).

■ Quelques Définitions sur les machines moléculaires de type rotaxanes

■ Les Thèmes de Recherche Actuels

► Des Machines Moléculaires de type Glycorotaxanes "Caméléons" pour le Ciblage Spécifique des Cellules Cancéreuses: afin d'améliorer la spécificité des agents anticancéreux vis-à-vis des cellules tumorales, nous proposons une approche inédite qui consiste à utiliser des molécules à architectures originales de type glycorotaxanes capables de changer de conformation sous l'influence d'un stimulus délivré par la cellule cancéreuse. Les deux localisations possibles du macrocycle le long de la chaîne glycosylée permettraient de masquer ou de démasquer le ligand glucidique en fonction de l'environnement direct de la cellule, induisant une reconnaissance spécifique des cellules cancéreuses. (Figure 2)

► Des Glycorotaxanes pour le ciblage d'enzymes et de récepteurs cellulaires: la variation de l'activité enzymatique ou de son affinité pour un récepteur d'un [2]rotaxane glycosylé en fonction de la position du macrocycle est à l'étude. En particulier, nous avons démontré en 2009 la possibilité de faire varier la conformation chaise-chaise d'un motif mannopyranose en fonction d'un mouvement contrôlé de translation d'un macrocycle le long d'un axe moléculaire mannosylé. Ce mouvement de large amplitude, qui peut être généré par un stimulus extérieur de type pH, a permis pour la première fois de contrôler l'effet anomère inverse dans une molécule entrelacée

► Préparation de "Disaccharides" Originaux ne possédant pas de liaison covalente entre les deux unités glucidiques: une nouvelle approche de l'effet "cluster" est actuellement étudiée au laboratoire. Elle consiste en la synthèse de structures originales ("muscles moléculaires") comportant deux motifs glucidiques non liés (par des liaisons covalentes) et dont la distance entre les deux unités est contrôlée en fonction de l'environnement. L'équipe SMART a reporté en 2008 le premier muscle moléculaire pH-sensible.